艾司氯胺酮(Esketamine)

1. 概述

艾司氯胺酮（Esketamine）是氯胺酮的S-对映异构体，属于NMDA受体拮抗剂类新型抗抑郁药。氯胺酮最早于1963年由美国科学家Calvin Stevens在Parke Davis实验室合成，最初作为PCP的替代麻醉剂开发。艾司氯胺酮作为氯胺酮的光学纯异构体，对NMDA受体的亲和力约为消旋氯胺酮的两至三倍，因此在等效剂量下可产生更强的药理效应。

2019年3月，美国FDA批准了杨森制药（Janssen Pharmaceuticals）开发的艾司氯胺酮鼻喷雾剂（商品名Spravato），用于治疗难治性抑郁症（TRD），这是近三十年来首个获批的具有全新作用机制的抗抑郁药。同年，FDA进一步批准其用于伴有急性自杀意念或行为的重性抑郁障碍。欧洲药品管理局（EMA）也在同一年批准了该药物的上市申请。

艾司氯胺酮最引人注目的特点是其快速起效——与传统抗抑郁药需要数周才能显现疗效不同，艾司氯胺酮在给药后24小时内即可显著减轻抑郁症状。这一突破性特征使其成为精神医学领域的重要里程碑，尤其对于有自杀风险的急性抑郁患者具有重要的临床意义。在中国，艾司氯胺酮鼻喷雾剂于2023年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

2. 药理机制

艾司氯胺酮的主要作用机制是选择性拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体。NMDA受体是中枢神经系统中重要的离子型谷氨酸受体，参与突触可塑性、学习记忆等关键神经功能。艾司氯胺酮通过阻断NMDA受体，触发一系列下游信号级联反应，最终促进突触新生和突触连接的恢复。

当前主流的”谷氨酸假说”认为，抑郁症的核心病理之一是前额叶皮层和海马区的突触连接减少。艾司氯胺酮通过阻断NMDA受体上的谷氨酸信号，解除了对AMPA受体的抑制，进而激活AMPA受体依赖的信号通路。这一过程迅速上调脑源性神经营养因子（BDNF）的释放和mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路的活化，促进突触蛋白的合成和新突触的形成。

与氯胺酮相比，艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力更高，同时可能具有更强的多巴胺再摄取抑制活性。然而，临床研究表明艾司氯胺酮的抗抑郁效果似乎不如消旋氯胺酮，这提示氯胺酮的R-对映异构体（阿氯胺酮）可能也对整体疗效有所贡献。此外，艾司氯胺酮还与阿片受体、单胺转运体等存在一定的相互作用，但这些作用对抗抑郁效应的具体贡献尚不明确。

3. 药代动力学

艾司氯胺酮鼻喷雾剂经鼻腔黏膜吸收，部分药物也会经鼻咽部吞咽后由胃肠道吸收。给药后20至40分钟达到血浆峰浓度，随后迅速分布和代谢。其主要代谢途径为肝脏中的CYP2B6和CYP3A4酶介导的N-去甲基化，生成活性代谢产物去甲艾司氯胺酮（noresketamine）。

艾司氯胺酮的药代动力学特征显示出明显的个体间变异，这与鼻腔吸收的差异、肝脏代谢酶的基因多态性等因素有关。食物可影响鼻腔给药后的吸收速率，但不影响总暴露量。肝功能不全患者可能需要调整剂量，而轻中度肾功能不全对其清除影响不大。

4. 临床应用

艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Spravato）目前获批的适应症集中在两类严重抑郁症患者群体：

• 难治性抑郁症（TRD）：指对至少两种不同类型的抗抑郁药足量足疗程治疗后仍无充分应答的成人重性抑郁障碍患者。艾司氯胺酮需与一种口服抗抑郁药联合使用。
• 伴有急性自杀意念或行为的重性抑郁障碍（MDSI）：用于需要快速起效以控制自杀风险的成人患者。

在麻醉领域，艾司氯胺酮也被用于手术麻醉的诱导和维持，以及急慢性疼痛的管理。其静脉注射剂型在一些国家作为麻醉药使用。值得注意的是，艾司氯胺酮的抗抑郁应用必须在经认证的医疗机构内，在医护人员监督下给药，患者需在给药后接受至少2小时的观察。

在中国，《艾司氯胺酮治疗抑郁症临床应用专家共识（2025）》对其临床使用提供了指导。由于涉及管制药物管理，其处方和使用受到严格监管，必须在具有相应资质的医疗机构内进行。

5. 剂量信息

艾司氯胺酮鼻喷雾剂的剂量方案因适应症不同而有所区别：

每次给药由患者自行鼻腔喷入，但必须在医疗机构内、经培训的医护人员监督下完成。给药前2小时和给药后24小时内禁止进食。给药后需在医疗机构观察至少2小时，监测血压和解离症状。每次治疗需同时维持原有的口服抗抑郁药方案。

如果患者在第4次给药后未显示出临床获益，应重新评估是否继续治疗。治疗方案的调整需由精神科专科医生决定。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 解离感（发生率约25-41%，是最常见的不良反应）
• 头晕
• 镇静和嗜睡
• 恶心和呕吐
• 头痛
• 焦虑
• 血压短暂升高（通常在给药后40分钟内达到峰值，1.5小时后恢复）
• 味觉异常
• 感觉减退

严重风险

• 解离和知觉障碍：艾司氯胺酮可引起显著的解离体验，包括自我感丧失、现实解体、时间知觉改变等。这些效应通常在给药后数分钟内出现，持续约2小时。患者需在医疗机构内接受监测。
• 镇静和呼吸抑制：虽然艾司氯胺酮的呼吸抑制风险较传统麻醉药低，但仍需警惕与其他中枢抑制剂合用时的风险。
• 滥用和依赖潜力：艾司氯胺酮被美国DEA列为附表III管制物质，具有中等滥用潜力。长期使用可能产生耐受性和心理依赖。
• 认知功能影响：长期反复给药对认知功能的影响尚不完全明确，部分研究提示可能出现记忆力和注意力的轻微下降。
• 泌尿系统毒性：长期大量使用氯胺酮类物质可能导致膀胱炎和泌尿系统损伤，但在规范的抗抑郁剂量下该风险较低。

7. 戒断与依赖

艾司氯胺酮具有中等程度的滥用和依赖潜力。其解离效应和致欣快作用可能导致部分患者产生心理渴求。在规范的医疗使用中，由于给药频率较低且在医疗机构内进行，依赖风险相对可控。

长期使用后停药可能出现戒断症状，包括焦虑、烦躁、失眠、食欲下降和对药物的渴求。然而，由于艾司氯胺酮在抗抑郁治疗中的给药间隔通常为一至两周，且总治疗次数有限，临床上出现严重依赖的情况较为少见。

为降低依赖风险，临床使用中应严格遵循适应症和给药方案，避免超适应症使用或增加给药频率。对于既往有物质滥用史的患者，使用艾司氯胺酮需格外谨慎，并加强监测。治疗过程中应定期评估是否需要继续治疗，一旦达到治疗目标应及时停药。

8. 药物相互作用

艾司氯胺酮的药物相互作用主要涉及CYP酶系统和中枢神经系统抑制剂：

• MAO抑制剂：合用可能增强艾司氯胺酮的升压效应和不良反应，不建议在使用MAO抑制剂期间使用。
• 中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类药物、阿片类药物、酒精）：可能增强镇静和呼吸抑制作用，需谨慎合用并加强监测。
• CYP2B6和CYP3A4抑制剂（如酮康唑、氟康唑）：可能升高艾司氯胺酮血药浓度。
• CYP2B6和CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平）：可能降低艾司氯胺酮血药浓度。
• 升压药物：艾司氯胺酮本身可引起短暂血压升高，与升压药物合用时需监测血压。
• 兴奋剂类药物（如安非他明、可卡因）：合用可能增加心血管不良事件风险。
• SSRI/SNRI类抗抑郁药：作为联合用药的基础方案，一般耐受性良好，但需监测5-HT相关不良反应。

9. 相关化合物

艾司氯胺酮属于芳基环己胺类NMDA受体拮抗剂，与以下化合物在结构或药理上存在关联：

• 氯胺酮（Ketamine）：艾司氯胺酮的消旋母体药物，同时含有S-和R-对映异构体，在麻醉和解离性药物使用中更为广泛。
• 2-氟脱氯氯胺酮（2F-DCK）：氯胺酮的结构类似物，属于研究性解离剂。
• 去氯氯胺酮（DCK）：另一种氯胺酮类似物，具有解离和免疫调节特性。
• 美金刚（Memantine）：另一种NMDA受体拮抗剂，临床上用于阿尔茨海默病，也在探索其抗抑郁潜力。
• 一氧化二氮（N₂O）：同样具有NMDA受体拮抗作用的解离性吸入麻醉剂。
• 阿氯胺酮（Arketamine）：氯胺酮的R-对映异构体，目前也在进行抗抑郁相关的临床研究。

10. 管制信息

艾司氯胺酮作为氯胺酮的活性异构体，在多数国家受到严格管制。以下是主要国家和地区的管制状态：

CAS号：33643-46-8（游离碱）；33643-47-9（盐酸盐）
化学式：C₁₃H₁₆ClNO
分子量：237.73 g/mol