匹托利生（Pitolisant）
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1. 概述
- 通用名: 匹托利生
- 商品名: Wakix / Ozawade
- 化学分类: 哌啶丙氧基氯苯衍生物
- 药理分类: 组胺 H3 受体反向激动剂
- 适应症: 用于成人发作性睡眠的过度嗜睡治疗；用于成人阻塞性睡眠呼吸暂停的过度嗜睡改善
- 法律状态: 美国：处方药；欧盟：处方药；加拿大：处方药
药理机制
- 作用靶点: 组胺 H3 受体（反向激动/拮抗）
- 作用方式: 反向激动剂
- 详细机制: 匹托利生是首个上市的组胺 H3 受体反向激动剂，属于首创药物（first-in-class）。H3 受体是自身受体，通过负反馈机制抑制组胺的合成和释放。匹托利生通过反向激动 H3 受体，阻断内源性组胺的负反馈抑制，从而增强组胺能神经元的活动，提高大脑中组胺的水平。组胺是维持觉醒的关键神经递质，通过增强组胺能传递，匹托利生改善患者的觉醒状态和白天嗜睡症状。
药代动力学
- 起效时间: 数天至数周内可见改善
- 达峰时间 (Tmax): 约 3.5 小时
- 半衰期: 10–12 小时
- 生物利用度: 约 90%
- 代谢途径: 主要经 CYP2D6 和 CYP3A4 代谢
- 排泄途径: 具体数据有限
剂量
- 成人剂量:
– 起始剂量：4.5 mg/日（半片 9 mg 片剂），每日早晨口服
– 可逐步增加至 9 mg/日（第一周末）
– 可根据疗效进一步增至 18 mg/日（第二周末）
– 最大剂量 36 mg/日
– CYP2D6 慢代谢者：最大剂量 18 mg/日
- 特殊人群: 中度肝功能不全：最大剂量 18 mg/日；重度肝功能不全：最大剂量 9 mg/日；中度肾功能不全：最大剂量 18 mg/日；重度肾功能不全或终末期肾病：最大剂量 9 mg/日。
不良反应
- 常见: 失眠、头痛、恶心、焦虑、易怒、头晕、抑郁、震颤、睡眠障碍、疲劳、呕吐、消化不良、胃灼热
- 严重: 异常体重减轻（罕见）、自然流产（罕见）、QT 间期延长风险（罕见）
禁忌症
- 对匹托利生或制剂中任何成分过敏者禁用
- 重度肝功能不全患者慎用（剂量调整后可使用）
药物相互作用
- CYP2D6 抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀、安非他酮）：增加匹托利生暴露量，需调整剂量
- CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）：可能增加匹托利生暴露量
- CYP3A4 和 CYP2D6 诱导剂：可能降低匹托利生疗效
- 降低癫痫阈值的药物：匹托利生可能降低癫痫阈值
- H1 受体拮抗剂（抗组胺药）：可能减弱匹托利生的疗效
- QT 延长药物：需谨慎合用
特殊注意事项
- 匹托利生是首个上市的组胺 H3 受体反向激动剂，为首创药物（first-in-class）
- 不属于管制药物，无已知滥用潜力（与其他觉醒促进剂的重要区别）
- 可能降低癫痫阈值：有癫痫史者慎用
- 妊娠期可能增加自然流产风险，不推荐使用
- CYP2D6 慢代谢者需减量
- 不推荐与 H1 受体拮抗剂（传统抗组胺药）合用，可能降低疗效
- 建议在早晨服药，避免下午/傍晚使用，以减少失眠风险
化学性质
- CAS号: 362665-56-3（游离碱）；903576-44-3（盐酸盐）
- 分子式: C₁₇H₂₆ClNO
- 分子量: 295.85 g/mol
- 化学结构描述: 含氯苯基丙氧基丙基哌啶骨架的化合物。IUPAC 名称：1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶
参考来源
- Wikipedia: Pitolisant
- DailyMed: Pitolisant (Wakix) FDA 标签
- Wakix EPAR (EMA)
2. 药理机制
3. 药代动力学
4. 临床应用
5. 剂量信息
- 成人剂量:
– 起始剂量：4.5 mg/日（半片 9 mg 片剂），每日早晨口服
– 可逐步增加至 9 mg/日（第一周末）
– 可根据疗效进一步增至 18 mg/日（第二周末）
– 最大剂量 36 mg/日
– CYP2D6 慢代谢者：最大剂量 18 mg/日
- 特殊人群: 中度肝功能不全：最大剂量 18 mg/日；重度肝功能不全：最大剂量 9 mg/日；中度肾功能不全：最大剂量 18 mg/日；重度肾功能不全或终末期肾病：最大剂量 9 mg/日。