吡马瑞生（Pimavanserin）
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1. 概述
- 通用名: 吡马瑞生
- 商品名: Nuplazid
- 化学分类: 尿素衍生物
- 药理分类: 选择性 5-HT2A 受体反向激动剂 / 非典型抗精神病药
- 适应症: 用于帕金森病相关精神病的治疗
- 法律状态: 美国：处方药
药理机制
- 作用靶点: 5-HT2A 受体（高亲和力反向激动/拮抗）、5-HT2C 受体（较低亲和力反向激动/拮抗）
- 作用方式: 选择性反向激动剂/拮抗剂
- 详细机制: 吡马瑞生是一种选择性 5-HT2A 受体反向激动剂/拮抗剂，对 5-HT2A 受体具有极高的亲和力（Ki = 0.087–0.5 nM）。与传统抗精神病药不同，吡马瑞生不与多巴胺受体结合（对 D1–D5 受体亲和力低，Ki > 300 nM），因此不会加重帕金森病的运动症状。它主要通过阻断 5-HT2A 受体介导的信号传导来发挥抗精神病作用，5-HT2C 受体的拮抗作用可能也有助于其疗效。
药代动力学
- 起效时间: 6 小时达峰
- 达峰时间 (Tmax): 约 6 小时
- 半衰期: 吡马瑞生 54–57 小时；活性代谢产物 N-去甲基吡马瑞生约 200 小时
- 生物利用度: 数据有限
- 代谢途径: 主要经肝脏 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2J2 代谢
- 排泄途径: 具体数据有限
剂量
- 成人剂量: 推荐剂量为 34 mg，每日一次，口服（胶囊形式）。无需随餐服用。
- 特殊人群: 与强效 CYP3A4 抑制剂合用时需减量；轻至中度肝功能不全无需调整；重度肝功能不全慎用；老年人无需调整剂量。
不良反应
- 常见: 外周性水肿、意识模糊
- 严重: QT 间期延长风险、心律失常、跌倒风险增加（老年人群）、死亡率增加（FDA 警告）
禁忌症
- 对吡马瑞生或制剂中任何成分过敏者禁用
- 已知 QT 间期延长的患者慎用/禁用
药物相互作用
- 强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）：增加吡马瑞生暴露量，需减量至 10 mg/日
- 强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）：降低吡马瑞生暴露量，应避免合用
- 延长 QT 间期的药物：可能增加心律失常风险，应避免合用
- 酒精和中枢神经系统抑制剂：可能产生叠加效应
特殊注意事项
- 吡马瑞生是首个也是目前唯一专门获批用于帕金森病精神病的非典型抗精神病药
- 不会加重帕金森病的运动症状（与传统抗精神病药的关键区别）
- FDA 对吡马瑞生的死亡风险进行了审查（基于上市后报告），需权衡利弊
- QT 间期延长风险：有 QT 延长史或使用 QT 延长药物者慎用
- 老年痴呆相关精神病患者的死亡率增加：非典型抗精神病药的类效应
- 跌倒风险增加：帕金森病患者本身跌倒风险高，使用吡马瑞生时需注意
- 2024 年仿制药获批上市
化学性质
- CAS号: 706779-91-1（游离碱）；706782-28-7（酒石酸盐）
- 分子式: C₂₅H₃₄FN₃O₂
- 分子量: 427.564 g/mol
- 化学结构描述: 含氟代苄基、甲基哌啶基和异丁氧基苄基的尿素衍生物。IUPAC 名称：N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苄基)脲
参考来源
- Wikipedia: Pimavanserin
- DailyMed: Pimavanserin (Nuplazid) FDA 标签
2. 药理机制
3. 药代动力学
4. 临床应用
5. 剂量信息
- 成人剂量: 推荐剂量为 34 mg，每日一次，口服（胶囊形式）。无需随餐服用。
- 特殊人群: 与强效 CYP3A4 抑制剂合用时需减量；轻至中度肝功能不全无需调整；重度肝功能不全慎用；老年人无需调整剂量。