γ-羟基丁酸（GHB, Gamma-Hydroxybutyric Acid）

1. 概述

γ-羟基丁酸（Gamma-Hydroxybutyric Acid，简称 GHB），化学系统名称为 4-羟基丁酸，是一种天然存在于哺乳动物中枢神经系统中的短链脂肪酸。它同时是一种神经递质和神经调节剂，在脑内参与 GABA、谷氨酸和甘氨酸代谢的调控。GHB 以钠盐形式（羟丁酸钠）存在时，商品名为 Xyrem，是经批准的处方药物，用于治疗发作性睡病（Narcolepsy）。

在娱乐性使用方面，GHB 因其独特的效应特征——兼具欣快感、共情增强、社交能力提升和深度放松——而被使用，有时被称为”液体迷幻药”或”液体 E”（Liquid Ecstasy）。其效应类似于酒精但欣快感更强、去抑制效应更显著。然而，GHB 的使用风险极高：有效剂量与过量剂量之间的安全窗口极窄，常见的娱乐剂量（1.5-2.5 克）与可能导致昏迷的剂量（5 克以上）之间仅有数克之差，且超过 10 克的剂量可直接致死。

GHB 在自然界中存在于多种食物和生物体中。它天然存在于葡萄酒（含量约 5-15 mg/L）、牛肉、某些柑橘类水果以及几乎所有哺乳动物体内（含量极微）。GHB 的钠盐为白色吸湿性粉末，易溶于水，市售非法产品通常以液体溶液形式流通。

2. 药理机制

GHB 在中枢神经系统中至少作用于两个不同的受体系统，这种独特的双重受体作用是其复杂药理学特性的基础：

GHB 受体：GHB 受体是近年来发现的一种独立受体类型，具有兴奋性作用。在低浓度下（约 1-10 μM），GHB 优先激活 GHB 受体，促进谷氨酸（主要兴奋性神经递质）的释放，产生刺激和觉醒效应。选择性激活 GHB 受体的药物在高剂量下会引起失神发作（absence seizures），GHB 和 GABAB 激动剂同样具有这一效应。GHB 受体的兴奋性机制可以解释 GHB 在低剂量时表现出的精力激活、认知增强和欣快效应。

GABAB 受体：GHB 同时是 GABAB 受体的弱激动剂。在较高浓度下（治疗剂量或娱乐性高剂量），GHB 对 GABAB 受体的激活成为主导效应，产生抑制性作用，包括深度镇静、肌肉松弛和催眠。GHB 的镇静效应可被 GABAB 受体拮抗剂（如沙氯芬，Saclofen）阻断。由于 GABA 系统是脑内最丰富的抑制性受体集合，对其的调节导致 GHB 对神经系统产生显著的镇静和抗焦虑效应。

GHB 对多巴胺释放的影响呈现独特的双相特征：低浓度时通过 GHB 受体促进多巴胺释放（产生欣快感和动力增强），高浓度时通过 GABAB 受体抑制多巴胺释放（产生镇静和嗜睡）。在初始的 GABAB 介导的多巴胺抑制阶段过后，随着体内 GHB 浓度下降至 GABAB 激活阈值以下，GHB 受体的兴奋性作用重新占据主导，多巴胺释放再次增加——这解释了所谓的”反弹效应”：使用 GHB 助眠者在数小时深度睡眠后突然清醒的现象。

此外，GHB 还会诱导色氨酸或其衍生物在脑内的积累，可能是通过增加色氨酸跨血脑屏障的转运来实现的。由于血清素（5-HT）系统参与睡眠、情绪和焦虑的调节，高剂量 GHB 对该系统的刺激可能参与了部分神经药理学事件。这些发现或许可以解释 GHB 那种矛盾的镇静与刺激并存的特性。

3. 药代动力学

GHB 口服后在胃肠道迅速吸收，食物可显著延缓吸收速率并降低峰浓度。其消除半衰期极短（约 30-50 分钟），这意味着药效持续时间也很短（1.5-2.5 小时），这也是使用者频繁补量的主要驱动力。

GHB 的最终代谢产物为琥珀酸（Succinic acid），后者是三羧酸循环（Krebs cycle）的正常中间体，可被彻底代谢为二氧化碳和水。这意味着 GHB 的代谢产物本身就是人体正常能量代谢的组成部分，这也是其在低剂量下生理毒性相对较低的原因之一。

关于密度的重要提示：GHB 液体的密度约为 1.2 g/mL，这意味着 1 毫升 GHB 液体约含 1.2 克 GHB。绝对不可将克（g）和毫升（mL）混淆，因为这可能导致两倍以上的剂量误差，直接危及生命。此外，非法市场上 GHB 溶液的浓度差异极大，使用者无法准确确定所持溶液的实际浓度。

4. 临床应用

GHB 的钠盐形式（羟丁酸钠，商品名 Xyrem）在多个国家获得批准用于以下临床适应症：

• 发作性睡病（Narcolepsy）：Xyrem 是 FDA 和 EMA 批准的治疗发作性睡病患者白天过度嗜睡和猝倒发作（Cataplexy）的一线药物。其机制可能与 GHB 对睡眠结构的调节（增加慢波睡眠）以及对 GABAB 受体的激动作用有关。Xyrem 通常在夜间分两次给药（睡前和 2.5-4 小时后），以改善夜间睡眠质量并减少白天嗜睡。
• 全身麻醉辅助剂：GHB 在部分国家（特别是法国和意大利）曾被用作全身麻醉辅助剂，尤其适用于产科手术和小儿外科。其特点是对呼吸抑制较轻（与其他静脉麻醉药相比），且不引起肌肉震颤。
• 酒精依赖治疗：在意大利，GHB（商品名 Alcover）被批准用于酒精戒断综合征的治疗。多项临床研究表明 GHB 可有效减少酒精渴求感和戒断症状。然而，鉴于 GHB 本身具有成瘾性，这种替代治疗策略存在争议。

5. 剂量信息

极度危险警告：超过 5 克的剂量可能导致抽搐、意识丧失（类似昏迷状态）和呕吐。超过 10 克的剂量有直接死亡风险。由于 GHB 的密度约为 1.2 g/mL，使用者必须极其谨慎地区分克和毫升的计量。

GHB 的有效剂量与过量剂量之间的安全窗口极窄，这是其最大的安全风险之一。即使是经验丰富的使用者，也可能因为非法市场产品浓度的不确定性、个体耐受性的波动或补量时的计算失误而意外过量。

GHB 通常以液体溶液形式流通，浓度差异极大（从 0.5 g/mL 到超过 1 g/mL 不等）。使用者应使用带有精确刻度的注射器或量杯进行测量，绝对不可目测估算。两次给药之间应保持至少 1.5-2 小时的间隔，以避免药物蓄积导致过量。

GHB 液体具有腐蚀性，建议用非酒精液体以至少 1:100 的比例稀释后饮用，否则可能导致口腔和食道灼伤。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 消化系统：恶心、呕吐、胃痉挛
• 神经系统：头晕（即使在正常娱乐剂量下也常见）、头痛、眼球滑动
• 心血管系统：血管扩张、皮肤潮红
• 肌肉骨骼：肌肉松弛导致的运动控制丧失、肌肉痉挛
• 认知效应：记忆障碍、空间定向障碍、失忆（高剂量或多次补量后）
• 其他：脱水、出汗增多、瞳孔扩大、唾液分泌增加

严重不良反应

• 呼吸抑制与呼吸暂停：过量时可出现异常呼吸模式——呼吸逐渐加深加快后逐渐减弱，导致呼吸暂停。与其他中枢抑制剂联用时呼吸抑制风险急剧升高。
• 意识丧失与昏迷：5-10 克剂量可导致不可控的深度睡眠（G-sleep），在此状态下使用者对刺激无反应，持续数小时。已有在昏迷期间因呕吐物误吸窒息死亡的案例。
• 癫痫发作：极高剂量的 GHB 可引起抽搐。
• 神经毒性：动物研究显示长期给予 GHB 会损害空间记忆、工作记忆和学习能力，与大脑皮层和海马区 NMDA 受体表达减少有关。2022 年一项系统评价指出，长期重度使用 GHB（特别是伴随 GHB 引起的昏迷）可能导致长期认知障碍，很可能具有神经毒性。
• 死亡：一项研究调查了 226 例归因于 GHB 的死亡：其中 71 例（34%）仅由 GHB 单独引起，其余死亡由与酒精或其他药物的相互作用导致。

7. 戒断与依赖

GHB 具有中等到高度的身体依赖潜力和中等程度的心理依赖潜力。由于其作用持续时间极短（1.5-2.5 小时），使用者往往需要频繁重复给药，使得依赖形成的速度比长效抑制剂更快。

GHB 的戒断症状与酒精和苯二氮卓类物质的戒断综合征相似，但起效极快（停药后数小时内即可出现）。轻度至中度使用者通常经历焦虑、失眠和震颤；重度使用者可能出现：

• 谵妄（Delirium）
• 精神病发作（Psychosis）
• 幻觉（视、听、触幻觉）
• 癫痫发作
• 高热
• 心动过速
• 极端肌肉强直

GHB 用于医疗目的时（每天两次给药，间隔四小时），几乎不会产生依赖性，而使用频率越高，产生的依赖性和戒断症状呈指数级增长。有因 GHB 戒断导致死亡的报告，但尚无定论。

对 GHB 镇静催眠效应的耐受性在连续使用数天内即可产生。停药后耐受性在 7-14 天内恢复到基线。GHB 与 GBL 和 1,4-丁二醇存在交叉耐受（因为它们是 GHB 的前药），与酒精和巴氯芬也可能存在交叉耐受。

8. 药物相互作用

严禁联用（可致命）

• 酒精：即使极低剂量，联用也会迅速导致失忆、严重共济失调和意识丧失。呕吐误吸风险极高。大量致死案例。
• 苯二氮卓类物质：强烈且不可预测地相互增强，迅速导致意识丧失和呼吸抑制。
• 阿片类药物：强烈且不可预测的协同作用，迅速导致意识丧失和呼吸抑制。致命风险最高的联用组合之一。
• 巴比妥类物质：严重协同镇静和呼吸抑制。

危险联用

• 氯胺酮：共济失调和意识丧失风险增加，呕吐误吸可致死。
• 右美沙芬（DXM）/ MXE / PCP：解离效应叠加，效应难以预测。

需谨慎联用

• 苯丙胺类 / 可卡因：兴奋剂掩盖 GHB 的镇静效应，一旦兴奋剂效应先消退，GHB 的呼吸抑制可能压倒性地导致呼吸停止。
• MDMA：大量 GHB 可能在药效消退期掩盖 MDMA 效应，导致追加 MDMA 过量的风险。
• 氧化亚氮（N2O）：共济失调和昏迷风险增加。

9. 相关化合物

• GBL（γ-丁内酯）：GHB 的前药，在体内被内酯酶迅速水解为 GHB。1 毫升 GBL 约相当于 1.66 克 GHB 钠盐。起效更快但持续时间更短。
• 1,4-丁二醇（1,4-BD）：另一种 GHB 前药，被醇脱氢酶代谢为 GHB。效力略低、起效较慢但持续时间更长。
• 巴氯芬（Baclofen）：同为 GABAB 受体激动剂，在治疗酒精依赖方面有类似的临床应用。
• 菲尼布特（Phenibut）：GABAB 受体激动剂和钙通道调节剂，效应特征与 GHB 有部分重叠。
• 加巴喷丁（Gabapentin）/ 普瑞巴林（Pregabalin）：钙通道调节剂，效应风格与 GHB 有部分相似但机制不同。

10. 管制信息

GHB 于 2001 年被列入联合国《精神药物公约》附表 IV 进行国际管制。

由于 GHB 的非法使用已导致大量过量死亡案例，全球范围内对其的管制力度持续加强。非法制造、持有和销售 GHB 及其前药（GBL、1,4-BD）在大多数国家和地区均构成刑事犯罪。