舍曲林(Sertraline)

1. 概述

舍曲林(Sertraline)是一种广泛使用的SSRI类抗抑郁药，商品名左洛复(Zoloft/Lustral)，由辉瑞公司(Pfizer)研发并于1991年获得美国FDA批准上市。舍曲林的化学名为(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，分子式为C₁₇H₁₇Cl₂N，分子量为306.23 g/mol，CAS号为79617-96-2。

舍曲林是全球处方量排名前列的抗抑郁药物之一，在SSRI家族中以相对均衡的药理特性著称。与氟西汀相比，舍曲林的半衰期适中(约26小时)，既不会因过长导致药物蓄积，也不会因过短而增加漏服风险。除了对SERT的高选择性抑制外，舍曲林还对多巴胺转运体(DAT)具有弱抑制作用，这使其在某些临床情境中可能具有独特优势。

舍曲林的临床适应症涵盖重性抑郁障碍(MDD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍(PD)、创伤后应激障碍(PTSD)、社交焦虑障碍(SAD)和经前期烦躁障碍(PMDD)。它被WHO列入基本药物目录，在全球100多个国家上市销售，是循证医学证据最为充分的SSRI之一。

2. 药理机制

舍曲林的主要药理作用是选择性抑制突触前膜5-羟色胺转运体(SERT)，阻断5-HT的再摄取，提高突触间隙5-HT浓度。舍曲林对SERT的抑制常数(Ki)约为0.29 nM，在所有SSRI中亲和力位居前列。与其他SSRI相比，舍曲林对SERT的选择性比对NET高出约20倍以上，确保了其对5-HT系统的高度特异性作用。

舍曲林区别于其他SSRI的一个重要特征是对多巴胺转运体(DAT)的弱抑制作用。虽然其对DAT的亲和力(Ki约25 μM)远低于对SERT的亲和力，但这一作用可能在高剂量时变得具有临床意义。DAT抑制作用被认为可能与舍曲林在某些患者中观察到的轻度激活效应和改善动力的作用有关。此外，舍曲林对σ₁受体也具有一定的亲和力，但其功能意义尚不完全清楚。

与帕罗西汀不同，舍曲林不具有明显的抗胆碱能活性，这使其在老年患者中具有更好的耐受性。舍曲林对组胺H₁受体和α₁肾上腺素能受体的亲和力也很低，因此镇静和直立性低血压的风险较小。这些受体选择性特征使得舍曲林成为SSRI中副作用谱最为均衡的药物之一。

3. 药代动力学

舍曲林的药代动力学特征在SSRI中属于中等半衰期类型，适合每日一次给药。口服后吸收良好，食物可增加其生物利用度约25%。舍曲林经肝脏广泛代谢，主要途径包括N-去甲基化(由CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4催化)和氧化脱氨。其主要代谢产物去甲舍曲林(desmethylsertraline)的SERT抑制活性仅为母体药物的1/5至1/8。

舍曲林的代谢涉及多种CYP酶，这使其药物相互作用风险相对较低。与主要依赖单一CYP酶代谢的药物不同，当某一代谢途径被抑制时，其他途径可代偿性地增加代谢。然而，CYP2D6弱代谢者的舍曲林清除率可能降低约25%，临床意义有限但值得关注。

舍曲林的药代动力学在治疗剂量范围内呈线性特征，即剂量与血药浓度成比例增加。达稳态时间约7天，明显短于氟西汀(4-5周)。对于肝功能不全患者，舍曲林的清除率降低，轻度肝功能不全(Child-Pugh 5-6分)患者应减半使用，中重度肝功能不全患者不推荐使用。

4. 临床应用

舍曲林是临床适应症最广泛的SSRI之一，其疗效和安全性已在大量随机对照试验和长期随访研究中得到验证。在多种精神障碍的治疗指南中，舍曲林均被推荐为一线或优选药物。

• 重性抑郁障碍(MDD)：一线治疗药物，适用于成人和12岁以上青少年
• 强迫症(OCD)：FDA批准适应症，适用于成人和6岁以上儿童
• 惊恐障碍(PD)：伴或不伴有广场恐惧症
• 创伤后应激障碍(PTSD)：FDA批准的首个PTSD治疗药物
• 社交焦虑障碍(SAD)：FDA批准适应症
• 经前期烦躁障碍(PMDD)：可连续或间歇给药

舍曲林在特殊人群中的应用积累了丰富的循证医学证据。对于合并躯体疾病(如心血管疾病、糖尿病)的抑郁患者，舍曲林因心血管安全性良好而被优先推荐。在妊娠期抑郁症治疗中，舍曲林的胎儿暴露数据相对充分，被认为是可以考虑的选择之一，但仍需权衡利弊。对于老年患者，舍曲林的药物相互作用风险低、抗胆碱能副作用少，是老年抑郁症治疗的优选SSRI之一。

在儿童青少年精神障碍治疗中，舍曲林是获得FDA批准用于6岁以上儿童OCD治疗的SSRI之一。然而，与所有抗抑郁药物一样，FDA对25岁以下人群使用舍曲林发出了自杀风险黑框警告，临床使用时需要加强监测。在难治性抑郁症中，舍曲林可与其他药物(如米氮平、安非他酮)联合使用，形成所谓的”加州火箭燃料”等增效方案。

5. 剂量信息

舍曲林的剂量方案根据适应症和患者群体有所不同。由于其半衰期约26小时，剂量调整后约1周可观察到新的稳态浓度。建议从低剂量开始，根据耐受性和疗效逐步调整。

对于老年患者和肝功能不全患者，应使用较低的起始剂量和维持剂量。轻度肝功能不全患者推荐起始和最大剂量减半。中重度肝功能不全患者不推荐使用舍曲林。肾功能不全患者通常无需调整剂量。剂量调整间隔建议不少于1周，以确保充分评估前一剂量的疗效和耐受性。

舍曲林可在一天中的任何时间服用，与食物同服可提高生物利用度。对于出现嗜睡的患者，建议在睡前服用；对于出现失眠的患者，建议在早晨服用。停药时应逐步递减剂量，避免突然停药引起停药综合征。

6. 不良反应与风险

舍曲林的不良反应谱在SSRI中相对均衡，总体耐受性良好。大多数不良反应为轻至中度，在治疗初期出现并随时间逐渐减轻。然而，部分副作用可能持续存在，影响患者的生活质量和治疗依从性。

常见不良反应

• 胃肠道反应：恶心(约26%)、腹泻(约18%)、口干(约16%)、消化不良(约8%)
• 神经系统：头痛(约25%)、头晕(约12%)、震颤(约8%)、嗜睡(约13%)
• 性功能障碍：性欲减退、勃起障碍、射精延迟、性高潮困难(发生率约16-30%)
• 睡眠障碍：失眠(约20%)、多梦
• 代谢影响：食欲减退(约7%)、体重变化(短期减重，长期可能增重)
• 其他：多汗(约7%)、乏力(约10%)

严重风险

• 5-羟色胺综合征：与其他5-HT能药物合用时可能发生，表现为高热、肌阵挛、精神状态改变、自主神经功能紊乱
• 自杀风险增加：FDA黑框警告，25岁以下患者治疗初期需密切监测
• QT间期延长：高剂量时风险增加，先天性长QT综合征患者禁用
• 低钠血症：SIADH导致，老年患者和使用利尿剂的患者风险更高
• 出血风险：抑制血小板5-HT摄取，与抗凝药/NSAID合用时需监测
• 癫痫发作：有癫痫病史的患者应谨慎使用
• 躁狂转换：双相障碍患者使用时可能诱发躁狂发作

舍曲林在SSRI中对性功能的影响属于中等水平，略优于帕罗西汀但差于氟西汀。对于性功能副作用敏感的患者，可考虑调整剂量、换药或加用辅助药物。舍曲林对体重的影响相对温和，短期治疗可能伴随轻度体重减轻，长期治疗后可能出现轻度体重增加。

7. 戒断与依赖

舍曲林的SSRI停药综合征发生率在SSRI中属于中等水平。由于其半衰期约26小时，停药后药物浓度下降速度适中，停药综合征通常在停药后2-4天内出现。症状严重程度与使用时长、剂量和个体敏感性有关。

SSRI停药综合征的典型症状包括感觉异常(电击感/脑部嗡鸣)、头晕、焦虑、易激惹、恶心、失眠、情绪波动、头痛等。这些症状通常在停药后1-4天出现，持续1-3周自行缓解。少数患者可能经历更长时间的症状，尤其是在长期高剂量使用后。

为降低戒断风险，建议采用逐步递减的停药方案。对于使用舍曲林50 mg/天的患者，可在1-2周内逐步减量至25 mg/天后停药。对于使用更高剂量(100-200 mg/天)的患者，建议每1-2周减少25-50 mg，直至最低剂量后再停药。对于使用超过6个月的患者，应采用更缓慢的递减方案(每2-4周减少25 mg)。

8. 药物相互作用

舍曲林的药物相互作用风险在SSRI中相对较低，主要归因于其涉及多种CYP酶代谢的特点。然而，仍需注意以下重要的药物相互作用：

• 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：绝对禁忌。停用MAOI后至少14天才能开始使用舍曲林，停用舍曲林后至少14天才能开始使用MAOI
• 5-HT能药物(曲马多、芬太尼、锂盐、色氨酸、圣约翰草)：合用增加5-羟色胺综合征风险
• 华法林和其他抗凝药：增加出血风险，需密切监测凝血指标
• NSAID和阿司匹林：合用增加消化道出血风险
• CYP2D6底物(三环类、抗精神病药、β受体阻滞剂)：舍曲林对CYP2D6有中等抑制作用
• pimozide：绝对禁忌，可导致严重QT延长和心律失常
• 酒精：应避免合用，可能增强中枢抑制作用
• 地高辛：合用时需监测地高辛血药浓度

舍曲林对CYP酶的抑制作用总体弱于氟西汀和帕罗西汀。它对CYP2D6的抑制常数(Ki)约为0.7 μM，属于中等强度抑制剂。对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19的抑制作用更弱。因此，舍曲林与经CYP代谢的药物合用时，相互作用风险相对较低，这也是其在多药联用的老年患者中被优先推荐的原因之一。

9. 相关化合物

舍曲林属于SSRI家族，与其他同类药物在药理机制上高度相似，但在药代动力学和副作用谱方面存在差异。以下是主要的SSRI及相关抗抑郁药物：

• 氟西汀(Fluoxetine)：SSRI类药物，半衰期超长(4-16天)，首个上市的SSRI
• 帕罗西汀(Paroxetine)：SSRI类药物，对SERT亲和力最高，停药综合征风险最高
• 西酞普兰(Citalopram)：SSRI类药物，选择性最高，QT延长风险需关注
• 艾司西酞普兰(Escitalopram)：西酞普兰的S-对映体，被认为是最”纯净”的SSRI
• 氟伏沙明(Fluvoxamine)：SSRI类药物，主要用于OCD，具有σ₁受体亲和力
• 文拉法辛(Venlafaxine)：SNRI类药物，同时抑制5-HT和NE再摄取
• 度洛西汀(Duloxetine)：SNRI类药物，也用于神经性疼痛和纤维肌痛
• 米氮平(Mirtazapine)：NaSSA类药物，对H₁受体有较强亲和力，具有镇静和增重作用
• 安非他酮(Bupropion)：NDRI类药物，主要抑制NE和DA再摄取，对性功能影响小

从化学结构角度来看，舍曲林属于四氢萘胺类化合物，与氟西汀的苯氧丙胺结构和帕罗西汀的苯哌啶结构不同。舍曲林的二氯苯基取代赋予了其对DAT的弱亲和力，这在SSRI中较为独特。在所有SSRI中，舍曲林以受体选择性均衡、药物相互作用风险低、适应症广泛而著称，被许多精神科临床指南推荐为首选SSRI之一。

10. 管制信息

舍曲林在全球大部分国家和地区作为处方药管理，不属于国际管制的精神药品或麻醉药品。在中国，舍曲林属于处方药管理范畴，未列入《精神药品品种目录》或《麻醉药品品种目录》，不涉及特殊管制程序。

CAS号：79617-96-2(舍曲林)；79559-97-0(舍曲林盐酸盐)。分子式：C₁₇H₁₇Cl₂N(游离碱)；C₁₇H₁₇Cl₂N·HCl(盐酸盐)。分子量：306.23 g/mol(游离碱)；342.69 g/mol(盐酸盐)。舍曲林在国际上不属于管制物质，可通过合法处方获取。作为处方药，其使用必须在医疗专业人员指导下进行，不应自行调整剂量或停药。