多西拉敏（Doxylamine）

1. 概述

多西拉敏（Doxylamine）是一种第一代乙醇胺类抗组胺药，商品名包括Unisom、Vicks NyQuil等。它最初于1948至1949年间由Nathan Sperber及其同事首次描述，并于1956年以Bendectin的商品名上市，该配方结合了多西拉敏、维生素B6和双环胺，用于治疗孕妇的恶心和呕吐。多西拉敏是苯海拉明（Diphenhydramine）的结构类似物，两者同属第一代抗组胺药，但多西拉敏的分子结构中包含一个吡啶基和一个苯基（而非两个苯基），且在连接芳环的碳原子上多了一个甲基取代。

在治疗剂量下，多西拉敏主要用作非处方助眠药和抗过敏药物。然而，当摄入超过治疗剂量时，它的抗胆碱能活性开始占据主导地位，可产生与其他谵妄剂（如苯海拉明和阿托品）相似的谵妄效应。在娱乐性使用场景下，使用者会经历幻觉、谵妄和意识改变等状态，但这些效应通常被描述为令人不快甚至恐怖的体验。与苯海拉明相比，多西拉敏的效应通常被形容为更加”柔和”和”梦幻”，但仍然远非愉悦。

多西拉敏的滥用潜力相对较低，这主要是因为其产生的体验本质上令人不快——绝大多数尝试过谵妄剂的人不会愿意再次使用。该物质在成人中的半数致死量约为500mg/kg，目前未显示具有致癌性或致畸性。作为一种在多数国家可自由购买的非处方药，多西拉敏的可获得性较高，但使用者应充分了解其潜在风险，特别是在高剂量下的谵妄和心血管毒性。

2. 药理机制

多西拉敏的主要药理作用机制是作为H1-组胺受体的逆向激动剂。与简单的受体拮抗剂不同，逆向激动剂不仅阻断受体的内源性激活，还能降低受体的基础活性水平。H1受体广泛分布于中枢神经系统和外周组织中，参与调节睡眠-觉醒周期、过敏反应和炎症过程。多西拉敏通过抑制H1受体的活性，产生镇静、嗜睡和抗过敏效应，这也是其作为助眠药和抗组胺药的药理学基础。

在较高剂量下，多西拉敏对毒蕈碱型乙酰胆碱M受体的拮抗作用变得显著。乙酰胆碱是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质，参与认知、记忆、注意力和意识维持等关键功能。多西拉敏通过阻断M受体，干扰正常的胆碱能传递，导致意识模糊、短期记忆丧失和感知扭曲。正是这种抗胆碱能活性，使得高剂量的多西拉敏能够产生谵妄状态——使用者可能出现栩栩如生的外部幻觉（通常以昆虫或小型人物为特征）、与不存在的人对话、以及完全丧失对现实的把握。

值得注意的是，多西拉敏的抗组胺和抗胆碱能效应在剂量上存在分离：低剂量时主要表现为抗组胺作用（镇静、助眠），而高剂量时抗胆碱能作用占据主导（谵妄、幻觉）。这种剂量依赖性的效应转换是理解该物质不同使用场景下效应差异的关键。此外，多西拉敏在高剂量下可能导致美沙酮尿检出现假阳性结果，这一特征在临床毒理学鉴别诊断中需要特别注意。

3. 药代动力学

多西拉敏的口服生物利用度仅为24.7%，这意味着经口服摄入的药物中有约四分之三被首过代谢所降解。这一相对较低的生物利用度也是为什么在娱乐性使用场景下，使用者需要摄入远超治疗剂量的药量才能达到预期的中枢效应。鼻吸途径的生物利用度显著提高至70.8%，但这种给药方式在娱乐性使用中并不常见。

多西拉敏在肝脏中经细胞色素P450酶系代谢，主要涉及CYP2D6、CYP1A2和CYP2C9三种同工酶。其代谢产物包括N-脱甲基多西拉敏、N,N-双脱甲基多西拉敏和多西拉敏N-氧化物，这些代谢产物的药理活性和毒性特征尚不完全清楚。10至12小时的半衰期解释了为什么该物质的残留效应（如嗜睡和认知功能下降）可能持续至用药后24小时甚至更长时间。

4. 临床应用

多西拉敏在临床上有以下已批准的适应症：

• 短期失眠的缓解：作为非处方助眠药，多西拉敏被广泛用于治疗偶发性失眠。其镇静效应在服药后20至60分钟内出现，持续4至8小时。通常建议短期使用（不超过两周），以避免耐受性和依赖性的产生。
• 过敏症状的缓解：多西拉敏可有效缓解过敏性鼻炎、荨麻疹和其他过敏反应引起的症状，包括打喷嚏、流涕、瘙痒和流泪。
• 孕吐的治疗：多西拉敏与吡哆醇（维生素B6）的复方制剂（商品名Diclegis/Diclectin）于2013年在美国获准用于治疗孕妇的恶心和呕吐。该配方的前身Bendectin曾因安全性担忧于1983年退市，但后续研究并未证实其致畸风险。
• 止咳：多西拉敏通过抑制组织胺介导的咳嗽反射发挥止咳作用，常作为复方感冒药的成分之一。

在超适应症使用方面，部分使用者将多西拉敏用于娱乐性目的，试图利用其高剂量下的谵妄和致幻效应。然而，这种使用方式不仅缺乏医学支持，而且产生的体验通常被描述为令人恐惧和不愉快的，伴随着显著的安全风险。

5. 剂量信息

以下剂量信息来源于用户报告和社区汇总数据，仅供教育参考。多西拉敏的效应具有高度的个体差异性，且治疗剂量与娱乐性剂量之间存在较大跨度。

在临床助眠用途中，推荐剂量为25mg，通常在睡前30分钟服用。娱乐性使用的剂量远高于治疗剂量，但使用者应认识到，剂量增加不仅会增强预期的致幻效应，也会成比例地增加抗胆碱能毒性、心血管风险和谵妄状态下发生意外伤害的可能性。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 口干（所有抗组胺药中最常见的不良反应之一）
• 嗜睡和过度镇静
• 头晕和运动协调障碍
• 心率增快（窦性心动过速）
• 瞳孔扩大
• 恶心
• 排尿困难（想排尿但难以排出，这种感觉非常不舒服）
• 视力模糊
• 短期记忆丧失和认知功能下降
• 构音障碍（口齿不清）
• 便秘

严重风险

• 谵妄状态：高剂量下可出现严重的谵妄，表现为与幻觉互动、与不存在的人对话、无法辨认周围环境。在谵妄状态下，使用者对自己行为几乎没有控制力，可能导致危险行为。
• 心血管毒性：由于乙酰胆碱负责维持正常心跳，多西拉敏的抗胆碱能作用可导致心律异常、严重心动过速，极端情况下可引发心脏病发作。
• 癫痫发作：高剂量多西拉敏可诱发癫痫发作。
• 横纹肌溶解症：频繁使用或大剂量使用可能导致骨骼肌组织分解，释放的肌红蛋白可造成急性肾衰竭。
• 体温调节障碍：抗胆碱能作用可干扰体温调节机制，导致高热或低体温。
• 精神病样症状：高剂量下可能出现持久的偏执、妄想和感知扭曲。

对于健康成年人而言，多西拉敏在治疗剂量下通常是安全的。国际癌症研究机构（IARC）认为其对人类的致癌风险不高。然而，使用者应当认识到，多西拉敏产生的幻觉机制可能导致严重的伤害、住院甚至死亡。在谵妄状态下，使用者可能做出奇异且荒谬的行为，使自身和他人面临风险。

7. 戒断与依赖

长期使用多西拉敏可产生躯体依赖性。与治疗性使用不同，娱乐性使用者由于反复摄入高剂量，更容易发展出耐受性和依赖性。多西拉敏的滥用潜力被评估为较低，这并非因为它不具有依赖性，而是因为其产生的体验本质上令人不快，绝大多数使用者在首次尝试后不会选择再次使用。

关于耐受性，多西拉敏的许多效应会随重复使用而产生耐受，使用者需要逐渐增加剂量才能达到相同的效果。在停止摄入后，大约需要1至2周时间耐受性恢复到基线水平。多西拉敏与所有谵妄剂（包括苯海拉明、东莨菪碱和其他抗胆碱能药物）存在交叉耐受性。

长期使用者在突然停药后可能经历戒断症状，包括失眠反弹（比用药前更严重的失眠）、焦虑、烦躁不安、出汗和恶心。这些症状通常在停药后1至3天内出现，持续约1至2周。建议长期使用者在停药时采取逐步减量的策略，以减轻戒断症状的严重程度。

8. 药物相互作用

• 其他抗胆碱能药物：与苯海拉明、阿托品、东莨菪碱、三环类抗抑郁药和某些抗精神病药（如异丙嗪）联用时，抗胆碱能效应会显著叠加，导致谵妄加重、心率和血压进一步升高，风险极大。
• 中枢神经系统抑制剂：与酒精、苯二氮卓类药物、阿片类药物和其他镇静剂联用可能导致危险甚至致命的呼吸抑制。在失去意识期间呕吐并窒息的风险也会增加。
• 兴奋剂：多西拉敏具有心脏兴奋作用，与兴奋剂联用存在心律异常、严重心动过速和心脏病发作的风险。
• 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）：SSRI可以抑制多西拉敏的某些视觉效应，但由于多西拉敏具有一定的血清素能活性，联用可能增加血清素综合征的风险。
• 苯二氮卓类药物：虽然苯二氮卓类可以抑制多西拉敏的视觉效果，但这种联用会产生危险程度的镇静和呼吸抑制。

使用者应当特别注意，多西拉敏可能极其难以预测，其产生的幻觉和谵妄状态可能导致使用者做出危险行为。在任何情况下，都应避免将多西拉敏与其他精神活性物质混合使用。

9. 相关化合物

多西拉敏属于乙醇胺类第一代抗组胺药，与以下化合物具有结构或药理学上的相似性：

• 苯海拉明（Diphenhydramine）：最著名的第一代抗组胺药，与多西拉敏具有非常相似的药理学特征和滥用模式。苯海拉明的谵妄效应通常比多西拉敏更为强烈和令人不快。
• 氯苯那敏（Chlorpheniramine）：另一种常见的第一代抗组胺药，属于烷基胺类，镇静作用较弱，但同样具有抗胆碱能活性。
• 异丙嗪（Promethazine）：吩噻嗪类抗组胺药，具有更强的抗胆碱能和镇静作用，常用于止吐和镇静。
• 东莨菪碱（Scopolamine）：经典的抗胆碱能谵妄剂，效力远强于多西拉敏，历史上曾被用作”吐真剂”和犯罪工具。
• 曼陀罗（Datura）：含有天然莨菪碱和东莨菪碱的植物，产生的谵妄效应与合成抗胆碱能药物相似，但毒性更高且更不可预测。
• 美克洛嗪（Meclizine）：另一种乙醇胺类抗组胺药，主要用于治疗晕动病，镇静和抗胆碱能作用较弱。

10. 管制信息

多西拉敏在大多数国家作为非处方药自由销售，管制程度相对较低。