安非他酮(Bupropion)

1. 概述

安非他酮（Bupropion）是一种氨基酮类（Aminoketone）抗抑郁药，也是目前唯一获批上市的去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（Norepinephrine-Dopamine Reuptake Inhibitor, NDRI）。其化学名为2-（叔丁基氨基）-1-（3-氯苯基）-1-丙酮，分子式为C₁₃H₁₈ClNO，分子量为239.74 g/mol。安非他酮由Burroughs Wellcome公司（现为GlaxoSmithKline的一部分）开发，1985年首次在美国获批上市，商品名为Wellbutrin（威博隽）。

安非他酮在抗抑郁药家族中具有独特地位。与大多数抗抑郁药不同，安非他酮对5-羟色胺（5-HT）系统几乎无直接影响，不抑制5-HT的再摄取，也不抑制单胺氧化酶。其抗抑郁作用被认为主要通过抑制多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取来实现。这种独特的药理谱使安非他酮在副作用特征方面与SSRI和SNRI有显著区别，尤其在性功能和体重方面具有优势。

除抗抑郁作用外，安非他酮还是WHO基本药物清单中的戒烟辅助药物（商品名Zyban），同时也是注意缺陷多动障碍（ADHD）的二线治疗药物。安非他酮与纳曲酮的复方制剂（商品名Contrave）被批准用于肥胖症的治疗。这种多重适应症使安非他酮成为临床精神药理学中最重要的药物之一。

2. 药理机制

安非他酮的确切抗抑郁机制尚未完全阐明，但目前认为其主要通过抑制突触前膜对多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的再摄取来增强这两种神经递质的神经传递。安非他酮对DA和NE转运体的亲和力相对较低（弱抑制剂），但其活性代谢产物可能对整体药效有重要贡献。值得注意的是，安非他酮对5-HT转运体几乎没有亲和力，这使其成为少数不影响5-HT系统的抗抑郁药之一。

安非他酮还是烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的非竞争性拮抗剂，这一特性被认为与其戒烟作用密切相关。通过阻断尼古丁对nAChR的激动作用，安非他酮可以减轻尼古丁戒断症状和吸烟渴求。此外，安非他酮对nAChR的拮抗作用可能也参与其抗抑郁机制，因为nAChR与奖赏通路和情绪调节有关。

安非他酮是外消旋混合物，其右旋和左旋异构体在药理活性上可能存在差异。安非他酮在体内经CYP2B6代谢为三种活性代谢产物：羟基安非他酮（Hydroxybupropion）、苏氨基安非他酮（Threohydrobupropion）和赤藓基安非他酮（Erythrohydrobupropion）。其中羟基安非他酮的血浆浓度最高，约为母体药物的10-20倍，且具有与母体药物相当的药理活性，对NE再摄取的抑制作用甚至可能更强。

3. 药代动力学

安非他酮口服后经胃肠道吸收良好，但由于显著的首过效应，其口服生物利用度仅为5-20%。安非他酮现有三种口服制剂：速释片（IR，每日三次）、缓释片（SR，每日两次）和控释片（XL，每日一次），三者的达峰时间分别为2小时、3小时和5小时。不同制剂的药代动力学特征差异主要体现在峰浓度和波动度上，XL制剂的血药浓度波动最小，有利于减少与峰浓度相关的不良反应。

安非他酮在体内主要经CYP2B6催化代谢为羟基安非他酮，这是其最重要的活性代谢产物。CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6也参与代谢，但贡献较小。羰基还原酶和UGT2B7、UGT1A参与安非他酮的立体选择性代谢。安非他酮对CYP2D6有中等程度的抑制作用，这在药物相互作用方面具有重要临床意义。母体药物的半衰期约为21小时，而苏氨基安非他酮的半衰期最长，达37小时。

CYP2B6基因多态性对安非他酮的代谢有显著影响。CYP2B6慢代谢者可能有更高的母体药物浓度和更低的羟基安非他酮浓度，这可能影响疗效和不良反应的发生。安非他酮的代谢过程涉及立体选择性，不同异构体的代谢速率存在差异。

4. 临床应用

安非他酮的主要临床适应症是重性抑郁障碍（MDD）。其抗抑郁疗效与SSRI和SNRI相当，但在副作用谱方面有明显优势：不引起性功能障碍，体重增加风险低，甚至可能导致体重减轻。安非他酮特别适用于对SSRI/SNRI性功能副作用不能耐受的患者、伴有肥胖或嗜睡的抑郁症患者，以及需要避免体重增加的患者。安非他酮对季节性情感障碍（SAD）也有效。

安非他酮是FDA批准的戒烟辅助药物（商品名Zyban），是WHO基本药物清单中治疗尼古丁依赖的推荐药物之一。通过其nAChR拮抗作用，安非他酮可减轻戒断症状、降低吸烟渴求并减少戒烟后的体重增加。戒烟用法通常为在预定戒烟日期前1-2周开始用药，起始剂量150mg/日，一周后增至150mg每日两次，疗程7-12周。

安非他酮在ADHD治疗中作为二线药物使用，尤其适用于对中枢兴奋剂（如哌甲酯、安非他命）不耐受或有物质滥用风险的患者。其DA和NE再摄取抑制作用可改善注意力和执行功能。安非他酮与纳曲酮的复方制剂（Contrave）被批准用于慢性体重管理，适用于BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²伴有合并症的成年患者。安非他酮的超适应症应用还包括双相抑郁的辅助治疗和性功能障碍的改善。

5. 剂量信息

安非他酮治疗抑郁症的剂量方案因制剂类型而异。速释片（IR）的起始剂量为100mg每日三次，可增至150mg每日三次（最大日剂量450mg，单次不超过150mg）。缓释片（SR）的起始剂量为150mg早晨一次，3天后可增至150mg每日两次，最大日剂量400mg。控释片（XL）的起始剂量为150mg早晨一次，可增至300mg早晨一次，最大日剂量450mg。

用于戒烟时，推荐使用缓释片150mg，在预定戒烟日期前1-2周开始，第一周每日一次，之后每日两次，疗程7-12周。如12周后成功戒烟，可考虑延长至最长6个月以预防复吸。戒烟治疗的剂量通常低于抗抑郁治疗，且不建议超过300mg/日。

安非他酮应整片吞服，不可掰开、压碎或咀嚼（SR和XL制剂），因为快速释放可能增加癫痫发作风险。药物应在早晨服用，XL制剂可与食物同服以改善耐受性。两次服药之间至少间隔8小时（IR和SR），以避免峰浓度过高。肝肾功能不全患者需要减量使用。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

安非他酮的常见不良反应包括口干（发生率约26%）、失眠（11-20%）、头痛（25-34%）、恶心（13%）、激动/焦虑（5-15%）、便秘（7-10%）和头晕（6-10%）。口干和失眠是最常见的两种副作用，通常在治疗初期出现，随时间推移可有所减轻。安非他酮引起的失眠可能与其NE和DA能激活作用有关，建议避免在傍晚或睡前服药。

安非他酮在性功能方面的优势是其最显著的临床特点之一。与SSRI和SNRI不同，安非他酮几乎不引起性欲减退、勃起功能障碍或射精延迟，在某些研究中甚至被发现可以改善SSRI引起的性功能障碍。安非他酮的体重影响也相对中性，部分患者甚至可能出现轻度体重减轻，这也是其在肥胖患者中的治疗优势。

严重不良反应

安非他酮最严重的风险是癫痫发作，呈剂量依赖性。在推荐剂量下（≤450mg/日IR，≤400mg/日SR），癫痫发作发生率约为0.4%，与一般人群相当。但当剂量超过推荐范围时，癫痫发作风险显著增加。已有癫痫病史、头部创伤、神经性厌食或暴食症的患者禁用安非他酮。突然停用酒精或苯二氮䓬类药物的患者也不应使用安非他酮。

安非他酮可能增加精神病性症状（如幻觉、妄想、偏执）的风险，尤其在双相障碍患者中可能诱发躁狂发作。与其他抗抑郁药类似，安非他酮在25岁以下年轻患者中可能增加自杀意念和行为的风险。安非他酮过量可能导致癫痫发作、心动过速、意识丧失，极少数情况下可导致死亡。罕见的严重不良反应包括Stevens-Johnson综合征、过敏反应和高血压危象。

7. 戒断与依赖

安非他酮不属于管制物质，不具有传统意义上的成瘾潜力。其药理机制不涉及阿片受体、GABA受体或大麻素受体等与成瘾密切相关的靶点。安非他酮对DA再摄取的抑制作用虽然涉及奖赏通路，但其作用温和且缓慢起效，不会产生欣快感或强化效应，因此不构成滥用风险。

然而，长期使用安非他酮后突然停药可能引发停药综合征，但其发生率和严重程度通常低于SSRI。停药症状可能包括焦虑、烦躁、情绪低落、头痛、头晕和感觉异常。由于安非他酮具有轻度激活作用，突然停药后可能出现反跳性疲倦和嗜睡。建议在停药时逐步减量，以减少停药综合征的风险。

关于安非他酮的耐受性，长期使用后其抗抑郁和戒烟疗效通常能够维持，不会出现明显的药效衰减。部分患者在长期使用后可能需要适当调整剂量，但这通常与疾病进展或生活环境变化有关，而非药物耐受。

8. 药物相互作用

安非他酮的药物相互作用主要与CYP2D6抑制作用相关。安非他酮是CYP2D6的中等强度抑制剂，与经CYP2D6代谢的药物合用时可能显著升高后者的血药浓度。临床上重要的相互作用包括：与三环类抗抑郁药（如去甲替林、丙米嗪）合用时需降低TCA剂量；与抗精神病药（如氟哌啶醇、利培酮）合用时可能增加后者的血药浓度；与β受体阻滞剂（如美托洛尔）合用时可能增强其作用。

安非他酮与降低癫痫发作阈值的药物合用时需格外谨慎，包括其他抗抑郁药、抗精神病药、茶碱类、全身性糖皮质激素和喹诺酮类抗生素等。与MAOIs合用是禁忌，两者之间至少需要间隔14天。安非他酮与尼古丁替代疗法合用时，可能增加高血压的风险，需要监测血压。

安非他酮的代谢受CYP2B6诱导剂和抑制剂的影响。利福平、卡马西平、苯妥英等CYP2B6诱导剂可降低安非他酮及其活性代谢产物的血药浓度，可能减弱疗效。相反，CYP2B6抑制剂（如氯吡格雷、替克洛匹定）可升高安非他酮的血药浓度。安非他酮与酒精合用时可能降低癫痫发作阈值，应告知患者在治疗期间避免饮酒。在极少数情况下，安非他酮与MAOIs合用可能导致高血压反应。

9. 相关化合物

安非他酮属于氨基酮类化合物，其化学结构与苯丙胺类物质有一定相似性，但药理特性截然不同。安非他酮不具有苯丙胺类的促释放作用，不会引起突触前DA/NE的大量释放，因此不存在滥用或神经毒性风险。在化学结构上，安非他酮与卡西酮（Cathinone）类物质有相似的β-酮基结构，但其叔丁基胺侧链赋予了完全不同的药理学特性。

安非他酮的三种活性代谢产物中，羟基安非他酮（Hydroxybupropion）是最重要的，其血浆浓度约为母体药物的10-20倍，主要通过CYP2B6催化生成。苏氨基安非他酮（Threohydrobupropion）和赤藓基安非他酮（Erythrohydrobupropion）通过非CYP途径（主要是羰基还原酶）生成，半衰期更长。这些代谢产物对NE再摄取的抑制作用可能强于母体药物，对整体疗效有重要贡献。

从药理分类角度看，安非他酮是目前唯一获批的NDRI类抗抑郁药。其他具有DA再摄取抑制作用的药物包括甲基哌啶（Methylphenidate，用于ADHD）和莫达非尼（Modafinil，用于嗜睡症），但它们的主要适应症和药理特性与安非他酮不同。安非他酮与纳曲酮的复方制剂（Contrave）利用了安非他酮的DA能作用和纳曲酮的阿片受体拮抗作用的协同效应，用于肥胖症的治疗。

10. 管制信息

安非他酮在中国属于处方药管理，需凭医师处方购买和使用。根据中国药品管理法规，安非他酮不属于麻醉药品或精神药品特殊管制目录中的药物。安非他酮在中国市场主要以盐酸安非他酮缓释片的形式供应，用于抑郁症的治疗。其戒烟适应症在中国的临床应用相对较少。

在美国，安非他酮不属于联邦管制物质法案（Controlled Substances Act）中I至V类管制药物，即不受联邦管制。安非他酮作为处方药管理，但其获取不需特殊的管制处方。在欧盟、加拿大、澳大利亚和大多数其他国家，安非他酮同样作为非管制处方药管理。

需要强调的是，尽管安非他酮的化学结构与苯丙胺类有一定相似性，但其不具有滥用潜力，不应与管制兴奋剂混淆。安非他酮的药理特性——缓慢起效、不引起欣快感、无强化效应——使其在成瘾风险方面与中枢兴奋剂有本质区别。然而，安非他酮过量可能导致癫痫发作等严重后果，因此处方时仍应评估患者的用药安全性，特别是自杀风险和癫痫发作风险。