布瑞哌唑(Brexpiprazole)

1. 概述

布瑞哌唑(Brexpiprazole)，商品名Rexulti(瑞普舒)，是一种二氢喹啉酮类非典型抗精神病药，由丹麦灵北制药(H. Lundbeck)与日本大冢制药(Otsuka)联合开发。它是阿立哌唑(Aripiprazole)的结构优化后继药物，于2015年获得美国FDA批准上市，旨在保留阿立哌唑多靶点作用机制的优势，同时改善其耐受性特征，尤其是减少静坐不能等副作用的发生率。

布瑞哌唑的药理学特征与阿立哌唑相似，均属于多巴胺D2受体部分激动剂，但布瑞哌唑对5-HT1A受体的亲和力更高，对D2受体的内在活性更低。这种受体亲和力的调整使其在维持抗精神病和抗抑郁疗效的同时，锥体外系反应和静坐不能的发生率较阿立哌唑有所降低。布瑞哌唑目前已获批用于精神分裂症、重度抑郁症(作为抗抑郁药的辅助治疗)以及阿尔茨海默病相关激越三个适应症。

2. 药理机制

布瑞哌唑是一种多靶点作用药物，其核心药理作用包括：5-HT1A受体部分激动、多巴胺D2受体部分激动、5-HT2A受体拮抗以及去甲肾上腺素α1B受体拮抗。这种多模式作用机制使其能够同时调节血清素能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递。

作为D2受体部分激动剂，布瑞哌唑在多巴胺能活性过高的脑区(如中脑边缘系统)发挥拮抗作用，减轻阳性症状(如幻觉和妄想)；在多巴胺能活性不足的脑区(如前额叶皮层)则发挥激动作用，改善阴性症状和认知功能。这种”多巴胺系统稳定剂”的特性是其区别于传统抗精神病药的关键特征。布瑞哌唑对D2受体的内在活性(约30%)低于阿立哌唑(约60-70%)，这意味着其激动活性更温和，静坐不能风险更低。

作为5-HT1A受体部分激动剂，布瑞哌唑增强了该受体介导的抗焦虑和抗抑郁效应。5-HT2A受体拮抗作用则有助于改善睡眠质量并减少锥体外系反应。α1B肾上腺素受体拮抗可能与其抗精神病作用相关，但也可能导致体位性低血压。布瑞哌唑对5-HT1A和D2受体的亲和力均处于纳摩尔级别(Ki分别为0.12 nM和0.3 nM)。

3. 药代动力学

布瑞哌唑的超长半衰期(约91小时)是其药代动力学的显著特征，这意味着药物在体内积累缓慢但血药浓度波动小，有利于维持稳定的疗效。约10-12天达到稳态浓度。主要代谢途径为CYP3A4和CYP2D6催化的氧化反应，生成活性代谢物DM-3411，其药理活性约为母体化合物的三分之一。

由于主要经CYP2D6和CYP3A4代谢，CYP2D6慢代谢者(PM)的布瑞哌唑暴露量可升高约2倍，需相应调整剂量。与强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)或CYP2D6抑制剂(如帕罗西汀)合用时，布瑞哌唑暴露量也会显著增加。

4. 临床应用

• 精神分裂症：布瑞哌唑用于成人精神分裂症的治疗。临床试验显示其对阳性和阴性症状均有改善，推荐剂量2-4 mg/日。与阿立哌唑相比，布瑞哌唑在等效剂量下的静坐不能发生率更低
• 重度抑郁症(辅助治疗)：布瑞哌唑作为抗抑郁药(如SSRIs或SNRIs)的辅助增效治疗，用于单用抗抑郁药疗效不足的重度抑郁症患者。推荐剂量2 mg/日。这是布瑞哌唑最常见的临床用途
• 阿尔茨海默病相关激越：2023年FDA批准布瑞哌唑用于治疗阿尔茨海默病引起的痴呆相关激越。这是该适应症的首个FDA批准药物。推荐剂量逐步增至2 mg/日

布瑞哌唑在重度抑郁症辅助治疗中的疗效已在多项III期临床试验中得到证实。与安慰剂相比，布瑞哌唑辅助治疗显著改善了MADRS(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表)总分。在精神分裂症的治疗中，布瑞哌唑的疗效与阿立哌唑和利培酮相当，但耐受性特征更优。

5. 剂量信息

剂量调整应以每周为间隔逐步进行，每次增加不超过1 mg。CYP2D6慢代谢者或与CYP2D6/CYP3A4抑制剂合用时，推荐剂量和最大剂量均应减半。中至重度肝功能不全患者最大剂量不超过2 mg/日。老年人应根据适应症和耐受性个体化调整。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 静坐不能(akathisia)：发生率约6.6%，是布瑞哌唑最常见的剂量相关性副作用
• 体重增加：发生率约6.3%，长期使用需监测体重变化
• 上呼吸道感染(6.9%)和鼻咽炎(5.0%)
• 嗜睡、头晕、疲劳
• 恶心、便秘等消化道症状
• 失眠

严重风险

• FDA黑框警告：非典型抗精神病药用于老年痴呆相关精神病患者时死亡风险增加。布瑞哌唑虽获批用于阿尔茨海默病激越，但仍携带此警告
• 迟发性运动障碍：长期使用多巴胺受体拮抗剂可能导致不可逆的不自主运动，风险随用药时间和累积剂量增加
• 神经阻滞剂恶性综合征(NMS)：罕见但可致命，表现为高热、肌肉强直、自主神经功能紊乱和意识改变
• 代谢综合征：包括高血糖、糖尿病恶化、血脂异常和体重增加，需定期监测
• 体位性低血压：α1受体拮抗作用可导致直立性低血压和晕厥，心血管疾病患者慎用
• 白细胞减少/粒细胞减少：罕见，需定期监测血常规
• 冲动控制障碍：可能诱发病理性赌博、性欲亢进、强迫性购物等冲动行为
• 癫痫发作：有癫痫史者慎用
• 吞咽困难：食管运动功能障碍可能导致误吸

7. 戒断与依赖

布瑞哌唑不具有传统意义上的成瘾潜力，不会产生欣快效应或强化效应。然而，长期使用后突然停药可能导致以下问题：

• 精神症状复发：精神分裂症或抑郁症患者停药后症状可能迅速复发
• 胆碱能反跳：长期使用抗精神病药后突然停药可能出现恶心、呕吐、出汗和失眠
• 失眠和焦虑：部分患者在停药后报告睡眠障碍和焦虑加重

建议在停药时逐步减量，而非突然停药。对于长期维持治疗的患者，停药决策应在精神科医师指导下进行，权衡症状复发风险与继续用药的利弊。

8. 药物相互作用

• 强效CYP3A4抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等可显著增加布瑞哌唑暴露量，合用时布瑞哌唑最大剂量应减半
• 强效CYP2D6抑制剂：帕罗西汀、氟西汀、安非他酮等可增加布瑞哌唑暴露量，合用时最大剂量应减半
• 强效CYP3A4诱导剂：利福平、卡马西平、苯妥英等可降低布瑞哌唑暴露量，可能需要增加剂量
• 抗高血压药物：布瑞哌唑的α1拮抗作用可能增强降压药的疗效，增加低血压风险
• 多巴胺激动剂：左旋多巴、普拉克索等可能拮抗布瑞哌唑的治疗效果
• 其他中枢神经系统抑制剂：苯二氮卓类、阿片类、酒精等可能增强中枢抑制作用
• 5-羟色胺能药物：与SSRIs、SNRIs、曲马多等合用时需警惕5-羟色胺综合征风险

9. 相关化合物

• 阿立哌唑(Aripiprazole)：布瑞哌唑的前代药物，同为D2/5-HT1A部分激动剂，布瑞哌唑在其基础上优化了受体亲和力谱，降低了静坐不能风险
• 喹硫平(Quetiapine)：另一种非典型抗精神病药，以镇静作用著称，与布瑞哌唑的多靶点部分激动机制不同
• 奥氮平(Olanzapine)：非典型抗精神病药，代谢综合征风险较高，布瑞哌唑在代谢安全性方面优于奥氮平
• 利培酮(Risperidone)：非典型抗精神病药，对阳性症状疗效确切，但泌乳素升高风险高于布瑞哌唑
• 卡利拉嗪(Cariprazine)：与布瑞哌唑同属新一代D2部分激动剂，对D3受体有更高亲和力，已获批用于精神分裂症和双相障碍

10. 管制信息

CAS号：913611-97-9
化学式：C₂₅H₂₇N₃O₂S
分子量：433.57 g/mol
化学名：7-[4-[4-(1-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基]喹啉-2(1H)-酮