吗啡（Morphine）

1. 概述

吗啡（Morphine）是从罂粟（Papaver somniferum）中提取的天然阿片类生物碱，也是所有阿片类药物的原型和标准参照物。它于1806年由德国药剂师助手弗里德里希·泽尔蒂纳首次从鸦片中分离，其名称来源于希腊梦神摩耳甫斯（Morpheus），因其强大的催眠和镇痛作用而得名。

吗啡是鸦片中最主要的活性成分，约占鸦片总生物碱含量的8%-14%。它是全球范围内使用最广泛的强效阿片类镇痛药物，被世界卫生组织列为基本药物之一。吗啡可经口服、注射、皮下、硬膜外等多种途径给药，临床主要以硫酸吗啡或盐酸吗啡的形式使用。

作为阿片类药物的”金标准”，吗啡的镇痛效力被用作衡量其他阿片类药物效能的基准。约70%的吗啡被用于合成其他阿片类药物，如可待因、海洛因、氢吗啡酮和羟考酮等。2013年全球估计生产了约52.3万公斤吗啡，其中约4.5万公斤直接用于疼痛治疗。

2. 药理机制

吗啡的主要药理作用是通过与μ-阿片受体（MOR）高亲和力结合并激动该受体来实现的。μ-阿片受体广泛分布于中枢神经系统和外周组织，包括脊髓背角、导水管周围灰质、边缘系统和脑干呼吸中枢等区域。吗啡与μ-受体结合后，抑制腺苷酸环化酶活性，减少cAMP产生，同时激活钾离子通道导致细胞超极化，从而抑制疼痛信号的传递。

吗啡对κ-阿片受体和δ-阿片受体也有一定亲和力，但远低于μ-受体。κ-受体激动主要产生镇痛和镇静效应，而δ-受体激动可能与欣快感有关。吗啡的镇痛效应主要通过激活导水管周围灰质的下行抑制通路和脊髓背角的突触前抑制来实现。

3. 药代动力学

吗啡的口服生物利用度较低，主要原因是显著的肝脏首过效应。注射给药可避免首过效应，因此临床镇痛中常采用注射方式。缓释制剂（如美施康定）可延长作用时间至12-24小时。

4. 临床应用

• 重度急性疼痛：术后疼痛、创伤、心肌梗死等急性剧烈疼痛的首选药物
• 癌痛管理：WHO三阶梯止痛方案中用于重度癌痛的核心药物
• 慢性疼痛：在其他镇痛药无效时用于慢性非癌性疼痛的长期管理
• 心肌梗死：静脉注射吗啡可缓解胸痛、减轻焦虑、降低心肌耗氧量
• 急性肺水肿：小剂量静脉注射吗啡可扩张外周血管、减轻心脏负荷
• 术后镇痛：患者自控镇痛（PCA）中最常用的药物之一

5. 剂量信息

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 便秘（几乎所有使用者均会出现）
• 恶心、呕吐（初用者常见，数天后可耐受）
• 嗜睡、头晕
• 口干
• 出汗
• 尿潴留

严重风险

• 呼吸抑制：是最严重的不良反应，过量可致死，尤其与中枢抑制剂联用时
• 成瘾性：长期使用可导致强烈的身体和心理依赖
• 耐受性：反复使用后镇痛效果逐渐减弱，需增加剂量
• 阿片类药物引起的便秘（OIC）：不会随时间耐受，需要预防性治疗

7. 戒断与依赖

吗啡具有极高的依赖潜力，是所有阿片类药物中成瘾性最强的之一。长期使用后突然停药可在12-24小时内出现戒断症状，包括：焦虑、烦躁、失眠、肌肉疼痛、流涕、流泪、出汗、腹泻、呕吐、瞳孔散大等。戒断症状通常在24-72小时达到高峰，持续7-10天，但部分症状（如失眠、焦虑）可持续数周。

戒断管理应采用逐渐减量策略，每周减少原剂量的10%-20%。对于严重成瘾者，可考虑转换为美沙酮或丁丙诺啡维持治疗。纳曲酮可用于戒断后的防复发治疗。

8. 药物相互作用

• 酒精：联用可增加呼吸抑制和死亡风险，应绝对避免
• 苯二氮卓类药物：联用显著增加呼吸抑制风险，是阿片类药物过量死亡的主要原因之一
• 其他阿片类药物：联用增加过量风险
• MAO抑制剂：可引起严重的5-羟色胺综合征，绝对禁忌
• SSRI/SNRI类抗抑郁药：可增加5-羟色胺综合征风险
• 西咪替丁：可减少吗啡清除率，增加血药浓度

9. 相关化合物

• 美沙酮（Methadone）：合成阿片类药物，口服生物利用度高，半衰期长，适用于成瘾维持治疗
• 羟考酮（Oxycodone）：半合成阿片类药物，口服生物利用度高于吗啡
• 氢吗啡酮（Hydromorphone）：吗啡的半合成衍生物，效力约为吗啡的7-8倍
• 可待因（Codeine）：吗啡的甲基化衍生物，效力较弱，常用于轻中度疼痛和止咳
• 芬太尼（Fentanyl）：强效合成阿片类药物，效力约为吗啡的100倍

10. 管制信息