苯丙胺(Amphetamine)

1. 概述

苯丙胺(Amphetamine)，化学名α-甲基苯乙胺(alpha-methylphenethylamine)，是苯丙胺类兴奋剂的母体化合物，也是全球使用最广泛的处方兴奋剂之一。它于1887年由罗马尼亚化学家Lazăr Edeleanu在德国首次合成，但其兴奋效应直到1927年才由Gordon Alles独立重新合成并发现。1933年，史克公司(Smith, Kline and French)开始以Benzedrine商品名销售苯丙胺鼻腔吸入剂，作为减充血剂使用。

第二次世界大战期间，苯丙胺与甲基苯丙胺被交战双方广泛使用以提升士兵的战斗力。战后，随着对其成瘾性的认识加深，各国政府开始对苯丙胺的销售实施严格管制。尽管如此，苯丙胺至今仍以多种处方药形式广泛用于ADHD和发作性睡病的治疗，商品名包括Adderall(混合苯丙胺盐)、Dexedrine(右旋苯丙胺)和Vyvanse(赖右苯丙胺，前药)等。

在非法市场中，苯丙胺(常被称为”speed”)的滥用规模远小于甲基苯丙胺，但在欧洲部分地区仍有显著的非法生产和消费。根据欧盟数据，2013年约有120万欧盟青年使用了非法苯丙胺或甲基苯丙胺，同年欧盟成员国缴获了约5.9吨非法苯丙胺。在全球范围内，苯丙胺的非法市场规模远小于甲基苯丙胺和MDMA。

2. 药理机制

苯丙胺的主要药理作用是促进中枢神经系统中多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)的释放，并抑制这些递质的再摄取转运体。苯丙胺作为单胺转运体的底物被摄入神经末梢，进入突触囊泡置换储存的神经递质，同时逆转转运体的转运方向，使其从再摄取模式转变为释放模式。

与甲基苯丙胺相比，苯丙胺对多巴胺转运体(DAT)的亲和力较低，脂溶性也较弱，穿越血脑屏障的速度较慢。这使得苯丙胺在治疗剂量下的中枢兴奋效应更为温和，神经毒性风险也显著低于甲基苯丙胺。苯丙胺对去甲肾上腺素系统的作用使其具有强效的觉醒促进和注意力增强效应，这是其在ADHD和发作性睡病治疗中的药理学基础。

苯丙胺还可逆性地抑制单胺氧化酶(MAO)活性，减少突触间隙中单胺递质的降解。在治疗剂量下，苯丙胺主要通过增强前额叶皮层的多巴胺和去甲肾上腺素信号来改善注意力控制和执行功能。在较高剂量下，中脑边缘系统中多巴胺的大量释放产生欣快感和强化效应，这也是其滥用风险的神经基础。

苯丙胺在治疗剂量范围内通常不表现出显著的神经毒性。然而，长期高剂量使用或滥用仍可能导致多巴胺系统功能改变和认知功能下降。与甲基苯丙胺不同，苯丙胺在推荐治疗剂量下对多巴胺能神经末梢的损伤风险较低。

3. 药代动力学

苯丙胺的药代动力学受尿液pH影响显著。在碱性尿液条件下(如服用碳酸氢钠)，苯丙胺的肾脏重吸收增加，半衰期可延长至16-30小时；在酸性尿液条件下(如服用氯化铵)，排泄加速，半衰期可缩短至7小时以下。这一特性在临床上可用于调整药物的体内暴露时间。

苯丙胺主要经肝脏CYP2D6代谢，生成无活性的苯丙酮酸和去氨基苯丙胺。约30%的苯丙胺以原形经肾脏排出，这一比例在碱性尿液中可显著增加。苯丙胺的右旋体(d-amphetamine)的中枢兴奋活性高于左旋体(l-amphetamine)，但两者在外周拟交感活性方面差异较小。

4. 临床应用

苯丙胺及其盐类是多种FDA批准处方药的活性成分，临床应用广泛：

• 注意力缺陷多动障碍(ADHD)：苯丙胺类药物是ADHD的一线治疗药物。Adderall(混合苯丙胺盐)、Dexedrine(右旋苯丙胺)和Vyvanse(赖右苯丙胺，前药)是常用制剂。通过增强前额叶皮层的多巴胺和去甲肾上腺素信号，改善注意力控制、冲动抑制和执行功能
• 发作性睡病：苯丙胺用于治疗发作性睡病引起的日间过度嗜睡和猝倒发作
• 肥胖症(短期)：历史上曾用于减重治疗，但因安全顾虑现已极少使用
• 抑郁症(难治性)：在极少数对常规抗抑郁药无效的病例中，苯丙胺可作为辅助治疗

近年来，长效苯丙胺制剂(如Vyvanse、Adderall XR)的开发显著改善了ADHD的治疗依从性和全天症状控制。Vyvanse作为赖右苯丙胺的前药，在体内经酶促水解后缓慢释放右旋苯丙胺，起效平缓，滥用潜力低于速释制剂。

5. 剂量信息

苯丙胺的治疗指数相对甲基苯丙胺更宽，在推荐治疗剂量下的安全性较好。但非法制剂中纯度和成分不可控，加之个体差异和合并用药的影响，任何非医疗用途的使用都存在不可预测的风险。

6. 不良反应与风险

常见不良反应

• 心血管系统：心率轻度加快、血压升高、心悸
• 神经系统：失眠、焦虑、烦躁、头痛、震颤
• 消化系统：食欲减退、恶心、口干、腹痛
• 其他：体重下降、出汗增多、瞳孔散大

严重风险

• 心血管事件：高剂量或有基础心脏病的患者可出现心律失常、心肌梗死和中风，儿童和青少年中曾有猝死报告
• 精神障碍：长期高剂量使用可诱发偏执型精神病，表现为被害妄想、幻觉和行为紊乱
• 生长抑制：长期使用苯丙胺的儿童可能出现身高和体重增长减缓
• 癫痫发作：高剂量可降低癫痫发作阈值
• 外周血管病：长期使用可导致雷诺现象和肢体缺血
• 横纹肌溶解：罕见但严重，可继发急性肾衰竭

与甲基苯丙胺不同，苯丙胺在治疗剂量范围内通常不表现出直接的神经毒性。然而，长期高剂量滥用仍可能导致多巴胺受体下调和认知功能改变。苯丙胺的滥用潜力低于甲基苯丙胺，但仍属于Schedule II管制物质，具有显著的成瘾风险。

7. 戒断与依赖

苯丙胺具有中等至高度的成瘾潜力，尤其在非医疗途径使用(如鼻吸或高剂量口服)时风险显著增加。与甲基苯丙胺相比，苯丙胺的欣快效应较为温和，成瘾发展速度相对较慢，但长期使用仍可导致显著的耐受性和依赖性。

苯丙胺戒断综合征以”崩溃期”(crash)为特征，通常在停药后数小时至1-2天内出现，持续数天至2周，主要表现包括：

• 过度嗜睡(常持续数天的补偿性睡眠)
• 食欲显著增加
• 抑郁情绪和快感缺失
• 对苯丙胺的强烈渴求
• 疲劳和精神运动迟缓
• 焦虑和烦躁不安

苯丙胺戒断通常不需要药物干预，以对症支持为主。对于严重依赖者，认知行为疗法(CBT)和偶联管理(contingency management)是有效的心理社会干预手段。目前尚无FDA批准的药物用于苯丙胺依赖治疗，但安非他酮、莫达非尼和纳曲酮等药物在临床研究中显示出一定前景。

8. 药物相互作用

• 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)：绝对禁忌。MAOIs抑制单胺递质降解，与苯丙胺联用可导致高血压危象和5-羟色胺综合征，停用MAOIs后至少14天内不应使用苯丙胺
• 其他中枢兴奋剂：与甲基苯丙胺、可卡因、哌甲酯等联用增加心血管毒性风险
• 5-羟色胺能药物：与SSRIs、SNRIs、曲马多等联用存在5-羟色胺综合征风险
• 抗酸药物：碳酸氢钠等碱化剂可减少苯丙胺的肾脏排泄，增加血药浓度和毒性风险
• 酸化药物：氯化铵、维生素C等酸化剂可加速苯丙胺排泄，降低疗效
• 酒精：酒精可掩盖苯丙胺的兴奋效应，导致过量饮酒，同时增加心血管负担
• 降压药物：苯丙胺可拮抗胍乙啶等降压药的疗效
• CYP2D6抑制剂：氟西汀、帕罗西汀等可减慢苯丙胺代谢，增加血药浓度

9. 相关化合物

• 甲基苯丙胺(Methamphetamine)：苯丙胺的N-甲基衍生物，脂溶性更高，中枢兴奋效应更强，神经毒性风险更大
• MDMA(3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺)：苯丙胺的亚甲二氧基衍生物，以促释放5-HT为主，产生共情感和亲社会效应
• MDA(3,4-亚甲基二氧基苯丙胺)：MDMA的活性代谢物，兼具兴奋和致幻特性
• 赖右苯丙胺(Lisdexamphetamine/Vyvanse)：右旋苯丙胺的前药，经酶促水解后缓慢释放，滥用潜力较低
• 哌甲酯(Methylphenidate)：另一种常用ADHD兴奋剂，作用机制不同(主要阻断再摄取)
• 甲卡西酮(Methcathinone)：苯丙胺的β-酮类似物
• 麻黄碱(Ephedrine)：苯丙胺的羟基衍生物，具有较弱的中枢兴奋作用
• 可卡因(Cocaine)：另一种高效中枢兴奋剂，作用机制不同(主要阻断再摄取)

10. 管制信息

CAS号：300-62-9(游离碱) / 51-63-8(硫酸盐) / 51-64-9(磷酸盐)
化学式：C₉H₁₃N(游离碱)
分子量：135.21 g/mol(游离碱)