可待因(Codeine)
1. 概述
可待因(Codeine),化学名3-甲基吗啡,是一种天然存在的阿片类生物碱,属于阿片受体激动剂。它是吗啡的前药,在体内经CYP2D6代谢为吗啡后发挥主要镇痛和镇咳作用。可待因是最常用的阿片类药物之一,广泛用于轻至中度疼痛治疗和镇咳。
可待因最早于1832年由法国化学家Pierre Jean Robiquet从鸦片中分离得到。它是鸦片中含量第二丰富的生物碱(仅次于吗啡),约占鸦片干重的0.5-2%。在医学上,可待因通常以磷酸盐或硫酸盐形式使用,可单独或与对乙酰氨基酚、阿司匹林等非阿片类镇痛药联合使用。
可待因在中国属于处方药管理,不在精神药品或麻醉药品管制目录中。然而,由于其阿片类性质和成瘾潜力,可待因的使用受到严格监管,含可待因的复方制剂禁止向未成年人销售。全球范围内,可待因是处方量最大的阿片类药物之一。
2. 药理机制
可待因本身对阿片受体的亲和力很低,其主要药理活性依赖于在体内的生物转化。可待因经肝脏CYP2D6酶O-去甲基化生成吗啡,吗啡再与μ-阿片受体结合产生镇痛和欣快效应。约5-10%的可待因转化为吗啡。
除吗啡外,可待因还代谢为可待因-6-葡萄糖醛酸苷(C6G)和去甲可待因。C6G具有一定的阿片受体激动活性,可能贡献约10%的镇痛效应。可待因的镇咳作用主要通过作用于延髓咳嗽中枢的阿片受体实现。
CYP2D6基因多态性显著影响可待因的疗效和安全性。超快代谢者可产生过多吗啡,增加呼吸抑制风险;慢代谢者则几乎无法将可待因转化为吗啡,导致疗效缺失。这种基因多态性在不同种族中分布差异显著。
3. 药代动力学
| 参数 | 数值 |
|---|---|
| 口服生物利用度 | 约50%(范围30-70%) |
| 起效时间 | 口服约30-60分钟 |
| 达峰时间 | 约1-2小时 |
| 半衰期 | 约3-4小时 |
| 蛋白结合率 | 约7-25% |
| 代谢途径 | 主要经CYP2D6(O-去甲基化)和CYP3A4(N-去甲基化)代谢 |
| 排泄途径 | 尿液(约90%以代谢物形式) |
4. 临床应用
- 轻至中度疼痛:用于头痛、牙痛、术后疼痛等
- 镇咳:作为中枢性镇咳药用于干咳治疗
- 复方制剂:常与对乙酰氨基酚或阿司匹林联合使用
- 腹泻辅助治疗:超适应症使用
5. 剂量信息
| 用途 | 成人剂量 | 最大剂量 |
|---|---|---|
| 镇痛 | 15-60mg每4-6小时 | 360mg/日 |
| 镇咳 | 10-20mg每4-6小时 | 120mg/日 |
儿童用药需严格按体重计算,12岁以下儿童不推荐使用含可待因的镇痛制剂。
6. 不良反应与风险
常见不良反应
- 便秘(最常见)
- 恶心、呕吐
- 嗜睡、头晕
- 口干
- 皮肤瘙痒
严重风险
- 呼吸抑制:过量使用或超快代谢者可出现致命性呼吸抑制
- 成瘾:长期使用可产生耐受性和依赖性
- 过量中毒:表现为瞳孔缩小、呼吸减慢、意识丧失
- 儿童风险:超快代谢儿童可出现致命性呼吸抑制
7. 戒断与依赖
可待因具有中等程度的成瘾潜力。长期使用后突然停药可出现戒断症状,通常在末次给药后12-24小时开始,持续5-7天。戒断症状包括焦虑、烦躁、失眠、肌肉疼痛、流泪、流涕、恶心、腹泻等。虽然可待因的戒断症状通常不如吗啡严重,但仍可能导致显著不适。建议逐渐减量停药。
8. 药物相互作用
- 苯二氮卓类药物:联用显著增加呼吸抑制风险
- 酒精:增强中枢神经抑制作用,严禁联用
- MAOIs:可能导致严重阿片类毒性
- CYP2D6抑制剂(帕罗西汀、氟西汀):减少吗啡生成
- 对乙酰氨基酚:需注意每日总量不超过4g
9. 相关化合物
- 芬太尼(Fentanyl):合成阿片类,效力远超可待因
- 氢可酮(Hydrocodone):半合成阿片类,效力约为可待因2倍
- 丁丙诺啡(Buprenorphine):部分μ-阿片受体激动剂
- 二氢可待因(Dihydrocodeine):可待因的氢化衍生物
- 吗啡:可待因的活性代谢物
10. 管制信息
| 国家/地区 | 管制状态 | 说明 |
|---|---|---|
| 中国 | 处方药(非管制) | 复方制剂为处方药;禁止向未成年人销售 |
| 美国 | Schedule III-V | 纯可待因为Schedule III |
| 英国 | Class B / Schedule 2-5 | 低剂量制剂可非处方购买 |
| 联合国 | 列入1961年公约 | 受国际管制 |
CAS号: 76-57-3 | 化学式: C18H21NO3 | 分子量: 299.36 g/mol